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就在足利墨龙君臣一肚子坏水的算计别人的时候，美浓国却发生了前所未有的动乱。美浓蝮蛇斋藤道三，凭借下克上，从一个卖油郎一路奋斗至一国之主，但此时却迎来了他一生中最大的挑战：他的嫡长子斋藤义龙的攻击。
一切都起因于斋藤道三当年强抢土岐赖艺的妻子，并将其作为自己的正室，但是九个月后，斋藤义龙便出生了，所以斋藤义龙与斋藤道三父子俩都怀疑斋藤义龙其实是土岐赖艺的儿子，这让父子俩关系一直不佳，但是斋藤义龙本人文韬武略俱是当世一流，不管从哪个角度看都是非常合适的继承人，所以斋藤道三与斋藤义龙父子俩倒也相安无事。但是一贯身体强健的斋藤义龙却突患急病，卧床不起，得知此事的斋藤道三不得不早作准备，并与重臣商议若是斋藤义龙身死，应该立哪一个儿子作为继承人。
此事却被病重的斋藤义龙得知，惊惧之下，神经变得极为敏感，饮食变得极为注意，而斋藤义龙的那些弟弟们同样有着自己的支持者，也开始暗中运作起来，但是谋划不周，买通斋藤义龙侍女，在饮食中下慢性毒药的事情泄露。处死侍女后，斋藤义龙索性一做不二不休，散布自己病危的消息，使得自己的弟弟们放松警惕，并邀请弟弟孙次郎和喜平次来交代后事，轻松斩杀二人。
斋藤义龙意图仿效唐太宗玄武门之变的先例，斩杀自己的弟弟后，当即率军包围了稻叶山城，打算逼迫斋藤道三就范，乖乖将权力交给自己，而后挟天子以令诸侯。但是他还是低估了斋藤道三这位枭雄，也高估了自己手下的保密能力，斋藤道三同样有着自己的忍者众，更遑论集结军队需要大量时间，从斋藤义龙的居城到稻叶山城还有相当的距离，这都给了斋藤道三跑路的机会。
倒不是斋藤道三对稻叶山城的防御能力没有信心，而是这明显属于父子争权，要是自己死守稻叶山城，恐怕没有一个豪族回来帮他的，大家都会很乐意看斋藤道三和斋藤义龙父子俩互殴的。而随着时间推移，斋藤义龙凭借少主身份将聚集起越来越多的军队，自己困守孤城只有死路一条，等斋藤义龙得到美浓一国的豪族们认可后，自己守着稻叶山城还有什么意义呢？
但是斋藤道三还是高估了豪族们的节操，在斋藤道三执政时期，采取的是集权制度，所以各地豪族与斋藤道三的矛盾其实很大，但都慑于斋藤道三本人，不敢反抗而已。现在斋藤道三主动退出稻叶山城，却给了世人一个斋藤义龙是胜利者的假象，那么对于失败的斋藤道三，豪族们为了给斋藤义龙表忠心也好，报仇也好，顿时群起而攻之。西美浓大将安藤守就、氏家卜全、日野根弘就，东美浓大将日比野清石、长井道利、竹腰道镇等纷纷出兵，支持斋藤义龙。
最终走途无路的斋藤道三只得选择南下，希望能够得到女婿织田信长的支持。而织田信长得知美浓国的剧变后，立刻意识到这是吞并美浓的绝佳机会，当即下令尽起尾张之兵营救斋藤道三，并自行率领三千常备先行北上，力图以最快的速度与斋藤道三会和。
但是斋藤义龙又岂会料不到这招？当织田信长率军强渡木增川和飞弹川后，却在户岛遭到了稻叶一铁与安藤守就的强力阻击，孤军深入的织田信长被美浓两大强军的夹击下动弹不得，只得固守原地，等待尾张国内的后续兵力抵达。
而在长良川河畔，斋藤道三却被斋藤义龙的大军追上，不得不困守小山，但源源不断抵达的美浓豪族军势却让斋藤道三意识到再等下去，恐怕撑不到织田信长赶到，自己就会被在数量上占据绝对优势的敌军击败，只得率军下山突围，希望能够逃出斋藤义龙的攻击范围。
作为斋藤义龙的死忠，竹腰道镇率军拼死拖住斋藤道三突围的脚步，并几次亲自上阵拼杀，虽然最后力战而亡，但是却为斋藤义龙调集大军争取了时间，超过一万七千的大军将兵力不过两千的斋藤道三团团包围。
只是，斋藤义龙想做李世民，下边的豪族们可不想给自己留后患，否则就这一万七千大军，平时是无论如何都凑不出来的。须知算上在户岛阻击织田信长的四千五百大军、斋藤道三手里的两千军势，仅用于作战的就有近两万五千人，这样恐怖的兵力，就算是石高五十四万石的美浓国也是要全力以赴才能勉强支撑其短期作战。为了向新主子表忠心亦或者说示威，也为了斩草除根，此战各个豪族可以说都是拿出自己的家底来拼了。看着一波强过一波的疯狂进攻，就算是斋藤道三也回天乏力，很快便淹没在无边无际的大军之中。
最终，长井中左卫门道胜活捉了已经放弃抵抗的斋藤道三，但随后赶来的小牧源太还是一枪刺向斋藤道三，作为斋藤义龙心腹的长井中左卫门道胜连忙挥刀为斋藤道三挡开这一枪，但小牧源太力气太大，还是一枪刺中了斋藤道三的大腿，顿时血流不止。
“斋藤道三的首级我就收下了！”随后赶来的长井道利率领侧近赶到，当即喊道，长井中左卫门道胜正要上前阻止，却不防身后的小牧源太趁机挥刀砍下了斋藤道三的头。看到功劳被抢，长井道利却没有丝毫懊悔沮丧的深情，反而露出了阴森的笑容：“便宜你小子了。”
可怜斋藤道三一世枭雄，纵横这战国乱世，最后竟落得如此下场……
看到斋藤道三首级的那一刻，斋藤义龙就明白麾下的这些混蛋豪族们的想法了，自己三令五申要活捉斋藤道三，但是这些人还是迫不及待的要弄死斋藤道三，这其实也是在暗示：必要的时候，我们也可以弄死你。而且斋藤义龙下克上的话还能以强硬手腕整合诸势力，但背负的弑父之罪的话，斋藤义龙就只能向豪族们妥协，采用温和的方式来与豪族们做利益交换，否则很难统治美浓。
病重的斋藤义龙自嘲的笑了笑：“我已身负不德之罪”，但还是下令大军立刻开拔，前往大梁河迎战织田信长。而织田信长随着后续军队的抵达，手里可用兵力已经达到了一万六千，而且还在不断增加中，毕竟尾张豪族也不傻，要是两军堂堂正正决战，那自然是能划水就划水，能出三分力气就绝不出四分，毕竟投入与回报不成比例。但是眼下是趁着美浓国内乱的机会进军，那是有希望趁乱取美浓一国的，既然如此，那还不疯狂动员。
但是随着斋藤义龙统帅的大军主力抵达，织田军不光在兵力上处于劣势，而且也意识到斋藤道三已败，美浓国的内乱已经结束，顿时士气大跌。好在美浓豪族们表忠心和示威的目的都已经达到，同样没有兴趣与织田军血战一场，毕竟这次他们可都是拿出自己的老底子来了，真要有什么闪失，那可是会身死族灭的。双方在试探性的进攻几次后，没有继续交战打算的织田信长和斋藤义龙双双下令退兵。虽然织田信长回到尾张后，随后变鼓捣出了所谓的“让国状”，但是织田信长没能从这次内乱中得到任何好处却是真的，而斋藤义龙的“美浓巨汉”之名，则渐渐盖过了他父亲斋藤道三的“美浓蝮蛇”。